Как щитовидная железа связана с печенью

на нашем сайте:

 

Связь между функционированием щитовидной железы и печени

Расширенный реферат

The relationship between the thyroid gland and the liver

Malik R. and Hodgson H. Quart. J. Med. — 2002. — Vol. 95. — № 9. — P. 559-569

Тироксин и трийодтиронин необходимы для нормального развития, роста и функционирования органов. Эти гормоны регулируют уровень базального метаболизма всех клеток, включая гепатоциты, что сказывается на функционировании печени, а печень, в свою очередь, метаболизируя тиреоидные гормоны, тем самым регулирует их системные эндокринные эффекты. Нарушения функций щитовидной железы могут приводить к изменениям функций печени, а при заболеваниях печени могут возникать отклонения в метаболизме тиреоидных гормонов; кроме того, ряд системных заболеваний оказывает влияние одновременно и на тот и на другой орган. В данном обзоре авторы рассматривают взаимоотношения между щитовидной железой и печенью в норме и при патологии.

Метаболизм тиреоидных гормонов

В норме щитовидная железа секретирует каждый день ПО нмоль тироксина (Т4) и 10 нмоль трийодтиронина (ТЗ). Т4 обладает в 10 раз меньшим сродством, чем ТЗ, к ядерным рецепторам и для того, чтобы превратиться в биологически активный ТЗ, нуждается в дейодировании, и поэтому его считают прогормоном. Известны три группы ферментов, осуществляющих метаболизм тиреоидных гормонов и входящих в состав йодтиронин-селено-дейодиназной системы (типа 1 — D1, типа 2 — D2 и типа 3 — D3). Эти ферменты отвечают за превращение Т4 в более активный ТЗ, инактивацию Т4 за счет превращения в обрТЗ и превращение обрТЗ и ТЗ в Т2.

Превращение Т4 в ТЗ во внетиреоидных тканях происходит через быстро уравновешивающийся пул под действием ферментной системы D1 и через медленно уравновешивающийся пул под действием ферментной системы D2. Дейодиназа типа 1 обнаруживается главным образом в печени и почках и обеспечивает приблизительно 30-40% внетирео-идной продукции ТЗ (12 нмоль). Дейодиназа типа 2 выявляется в гипофизе, центральной нервной системе и скелетных мышцах и обеспечивает 60-70% внетиреоидной продукции ТЗ (30 нмоль). И хотя эта ферментная система выполняет сходные функции с системой D1, кинетика этих систем, регуляция и чувствительность к пропилтиоурацилу различаются. Как система D1, так и система D2, обладают способностью инактивировать Т4 и ТЗ, но основную роль в этом процессе играет система дейодиназы типа 3, отличительной чертой которой является способность дейодировать внутреннее кольцо. Данная ферментная система локализуется в печени, коже и центральной нерной системе, где она катализирует превращение Т4 в обрТЗ и ТЗ в Т2 (оба — неактивные метаболиты), а также — обрТЗ в обрТ2. Данная система экспрессируется также в плаценте, где она защищает плод от тиреоидных гормонов матери.

Помимо центральной роли в дейодировании тиреоидных гормонов с образованием их более активных и инактивированных форм, печень выполняет специфические функции, связанные с транспортом и метаболизмом тиреоидных гормонов.

Как показано в исследованиях с 131I, за один пассаж печень экстрагирует 5-10% плазматического Т4. Эта величина значительно превышает количество свободного Т4, доставляемого с кровотоком в печень, что указывает на доступность для тканевого захвата существенной части белковосвязанного Т4. Было показано, что транспорт Т4 и ТЗ через мембрану гепатоцитов является активным и носит стереоспецифический и энергозависимый характер. В печени синтезируется ряд плазматических белков, которые связывают липофильные тиреоидные гормоны, в результате чего формируется большой, быстро обмениваемый пул гормонов в циркуляции. В плазме 99% тиреоидных гормонов связано с тироксин-связывающим глобулином, тироксин-связывающим преальбумином и альбумином. Считается, что биологической активностью обладают свободные формы тиреоидных гормонов, которые находятся в равновесии с белковосвязанными формами. Содержание свободных Т4 и ТЗ в плазме поддерживается на постоянном уровне и поэтому разные ткани подвергаются воздействию одних и тех же концентраций тиреоидных гормонов. Вместе с тем, концентрации свободных форм гормонов в различных тканях отличаются друг от друга в зависимости от активностей транспорта и дейодиназы.

Таким образом, тканевой тиреоидный статус зависит не только от секреции тироксина, но также и от уровня метаболизма тиреоидных гормонов, доставки ТЗ к ядерным рецепторам и распределения и функционирования самих тиреоидных рецепторов. Следовательно, реализация эффектов тиреоидных гормонов зависит от функций печени.

При большинстве хронических заболеваний отмечаются нарушения метаболизма тиреоидных гормонов, которые приводят к развитию синдрома эутиреоидной патологии (sick euthyroid syndrome). Это состояние характеризуется нормальным уровнем общего Т4, нормальным или повышенным уровнем свободного Т4, низким уровнем общего ТЗ, низким уровнем свободного ТЗ и повышенным уровнем обрТЗ. Эти изменения отражают снижение активности D1, повышение активности D3 и изменения концентраций в плазме белков, связывающих тиреоидные гормоны, и свободных жирных кислот (которые вытесняют тиреоидные гормоны из комплексов со связывающими белками). При различных формах патологии происходит и нетиреоидное модулирующее воздействие на гипо-таламо-гипофизарно-тиреоидную систему, например, кортизола, который подавляет секрецию тиротропина.

Высказывалось предположение, что этот синдром может иметь благоприятное значение для выживания больного, так как адаптирует его организм к хронической патологии посредством снижения базального уровня метаболизма в клетках, приводящего к снижению потребности в калориях.

Нарушения функций щитовидной железы при заболеваниях печени

При различных формах заболеваний печени могут возникать сдвиги, сходные с таковыми при синдроме эутиреоидной патологии, но, кроме того, отмечается и ряд изменений, специфичных для типа или стадии этих заболеваний.

Цирроз

В ходе проспективного исследования у 118 пациентов с циррозом печени отмечали, по данным ультразвуковой эхографии, повышение на 17% объема щитовидной железы, по сравнению с таковым у лиц контрольной группы. Наиболее характерным для больных циррозом печени является снижение уровней общего и свободного ТЗ и повышение уровня обрТЗ (изменения, аналогичны таковым при синдроме эутиреоидной патологии), что, возможно, отражает снижение уровня активности дейодиназы типа 1, и, как следствие, снижение превращения Т4 в ТЗ. Результатом этого является повышение превращения Т4 в обрТЗ под действием системы дейодиназы типа 3 и повышение соотношения обрТЗ и ТЗ. У больных циррозом печени неалкогольного генеза соотношение ТЗ/обрТЗ отрицательно коррелировало со степенью тяжести цирроза. Так как обрТЗ и ТЗ связываются с одними и теми же белками плазмы, соотношение ТЗ/обрТЗ может служить показателем печеночной функции, который совершенно не зависит от связывания с белками. И соотношение ТЗ/обрТЗ и уровень свободного ТЗ в плазме коррелируют с показателями функции печени при циррозе и имеют прогностическую значимость, хотя и используются с этой целью достаточно редко.

Низкие уровни общего и свободного ТЗ характеризуют гипотиреоидный статус, который может служить адаптационной реакцией организма для снижения базальной скорости метаболизма в гепа-тоцитах и предохранения функций печени, а также для сохранения общих запасов белков. И действительно, недавно было показано, что у больных с циррозом печени возникновение гипотиреоза в результате патологии щитовидной железы разного генеза приводит к улучшению биохимических показателей функций печени (например, коагуляци-онного профиля), по сравнению с контрольной группой пациентов с циррозом печени. Гипотиреоз при циррозе ассоциировался также с меньшей степенью декомпенсации. Высказывают предположение, что контролируемая индукция гипотиреоза у пациентов с циррозом печени может иметь благоприятный эффект, но для его подтверждения необходимы дальнейшие исследования.

Острый гепатит и острая печеночная недостаточность

У пациентов с острым гепатитом легкой или средней степени тяжести отмечается на фоне нормального уровня свободного Т4 повышение сывороточного уровня общего Т4 вследствие повышения содержания тиреоид-связывающего глобулина, который синтезируется в числе белков острой фазы реакции. У больных в более тяжелом состоянии, имеющих угрозу развития печеночной недостаточности, показатели тиреоидной функции обычно варьируют, и в том случае, если имеется сниженный уровень общего Т4, это может отражать торможение синтеза гепатоцитами тиреоид-связывающего глобулина. У больных этой группы концентрации в сыворотке ТЗ также варьируют в широких пределах, но соотношение свободных ТЗ и Т4 отрицательно коррелирует с тяжестью заболевания печени и может иметь прогностическое значение. Этот показатель, кроме того, может отражать снижение активности дейодиназы типа 1, которое приводит к снижению превращения Т4 в ТЗ. В целом же эти пациенты остаются в состоянии клинического эутиреоза. В некоторых исследованиях у пациентов с острой печеночной недостаточностью (особенно при вирусном гепатите) наблюдали увеличение щитовидной железы, которое исчезало после восстановления функции печени.

Специфические формы хронических заболеваний печени

Среди пациентов с хроническим гепатитом, обусловленным первичным билиарным циррозом (ПБЦ), или с хроническим аутоиммунным гепатитом отмечается повышенная частота встречаемости аутоиммунных заболеваний щитовидной железы. Можно предположить, что одно из этих заболеваний оказалось причиной другого. Аутоиммунный гипотиреоз отмечается у 10-25% пациентов с ПБЦ. При ПБЦ часто отмечается повышение уровня общего Т4 вследствие повышения уровня тиреоид-связывающего глобулина, что может маскировать гипотиреоз, и в таких случаях необходимо определять уровни свободного Т4 и ТТГ. У 34% больных с ПБЦ выявляются антитела к микросомам щитовидной железы и у 20% — антитела к тироглобулину. Нарушения функции щитовидной железы могут предшествовать установлению диагноза ПБЦ или развиваться после этого. При аутоиммунном гепатите болезнь Грейвса и аутоиммунный гипотиреоз встречаются с частотой 6% и 12%, соответственно. Первичный склерозирующий холангит ассоциируется с повышенной частотой встречаемости тиреоидита Хасимото, болезни Грейвса и тиреоидита Риделя.

У пациентов с хроническим гепатитом без сопутствующих аутоиммунных заболеваний печени и щитовидной железы уровни общего Т4, общего ТЗ и тироксин-связывающего глобулина часто повышены, а уровни ТТГ и свободного Т4, как правило, находятся в пределах нормы и поэтому у них отмечается клинический эутиреоз.

Принятое в последнее время лечение вирусных форм гепатита альфа-интерфероном создало дополнительный риск возникновения аномалий функций щитовидной железы у больных с патологией печени. Согласно разным данным, у пациентов, получающих лечение альфа-интерфероном по поводу гепатита С, в 2,5-10% случаев развиваются нарушения функций щитовидной железы в форме тиреотоксикоза (обусловленного острым тиреоидитом) и гипотиреоза. Предполагают, в частности, что причина этих нарушений может заключаться в индукции аутоиммунной реакции с образованием антитиреоидных антител и антител к рецепторам ТТГ. Другой возможной причиной может быть воздействие на внутритиреоидную органификацию йода. Факторами риска развития нарушения функции щитовидной железы при лечении альфа-интерфероном (которые могут иметь значение и после его отмены) являются принадлежность к женскому полу, наличие злокачественных заболеваний, введение больших доз препарата в течение длительного времени, комбинированная иммунотерапия (особенно в сочетании с интерлейкином-2) и наличие антител к тиреоидной пероксидазе до начала лечения. Необходимо отметить, что терапия интерфероном приводит к слабости и болезненным ощущениям в мышцах и в этой связи можно не заметить симптоматики гипотиреоидной миопатии. Таким образом, рекомендуется проводить исследование функции щитовидной железы (включая определение антитиреоидных антител) до начала терапии альфа-интерфероном и в ходе нее с 3-6-месячными интервалами.

При хроническом гепатите В, который чаще развивается у мужчин, частота встречаемости тиреоидных антител до терапии интерфероном и появления антитиреоидных антител и нарушения функции щитовидной железы во время проведения терапии ниже, чем при хроническом гепатите С.

В целом, у большинства пациентов с патологией печени отмечается клинический эутиреоз и это может быть подтверждено нормальными результатами высокочувствительного метода определения уровня ТТГ и нормальными показателями уровня свободного Т4. На результатах последнего, рутинного, теста не сказываются различия в уровнях тиреоид-связывающего глобулина, которые могут наблюдаться у пациентов с заболеваниями печени.

Нарушения функций печени при заболеваниях щитовидной железы

Гипотиреоз

Гипотиреоз может иметь симптоматику и показатели, сходные с таковыми при патологии печени (псевдопеченочная симптоматика): например, миалгии, слабость и подергивания мышц, сопутствующее повышение уровня аспартатаминотрансферазы (вызванное миопатией), кому, ассоциированную с гиперазотемией (при микседеме) и микседематозный асцит. Микседематозный асцит, при котором асцитическая жидкость обычно содержит большие количества белка (экссудативная форма), может быть следствием как собственно поражения печени, так и заболевания, протекающего под «маской» печеночной патологии. Предполагают также, что причиной асцита может быть правосторонняя сердечная недостаточность, приводящая к центральному поражению печени. Подтверждением этого является наличие у некоторых пациентов с гипотиреозом центрального застойного фиброза печени, по данным ее биопсии. Вместе с тем, другие авторы наблюдали у больных с гипотиреозом нормальное давление в правых отделах сердца, и предположили, что следствием тяжелого гипотиреоза может быть повышенная проницаемость сосудистого эндотелия, приводящая к развитию асцита и тяжелого генерализованного выпота. Микседематозный асцит, как правило, исчезает через несколько месяцев после начала заместительной тиреоидной терапии.

Также были получены данные о том, что гипотиреоз может непосредственно влиять на структуру и функцию печени. В некоторых случаях при гипотиреозе отмечают холестатическую желтуху, обусловленную снижением экскреции билирубина и желчи. При экспериментальном гипотиреозе выявляли подавление активности билирубин-УДФ-глюкуронилтрансферазы, приводящее к уменьшению экскреции билирубина. Снижение оттока желчи может быть отчасти объяснено увеличением соотношения холестерин/фосфолипиды в мембранах и уменьшением их текучести, что может оказывать влияние на число канальцевых мембранных транспортеров и ферментов, включая Ка+,К+-АТФазу. Сочетание сниженной экскреции билирубина, ги-перхолестеринемии и гипотонии желчного пузыря при гипотиреозе приводит к повышению частоты встречаемости среди пациентов с данным нарушением камней желчного пузыря. Недавние исследования показали, что печеночная патология при гипотиреозе может быть полностью обратимой при проведении в течение ряда недель заместительной терапии тиреоидными гормонами.

В опытах на крысах было показано, что гипотиреоз оказывает защитное действие против отравления ацетаминофеном и снижает интоксикацию тиоацетамидом, однако у человека аналогичные исследования не проводились.

Гипертиреоз

Клинические признаки гипертиреоза, связанные с нарушениями функций разных систем организма, дающая тиреотоксикоз патология печени встречается довольно часто; она может относиться к одному из двух типов: гепатитному или холестатическому.

Гепатитные нарушения

Повышение уровней аспартатаминотрансферазы (ACT) и аланинаминотрансферазы (АЛТ) было описано, соответственно, у 27% и 37% пациентов, однако у большинства из них не отмечалось других клинических или биохимических признаков нарушения функций печени. Патогенетическим механизмом этого нарушения является, по-видимому, относительная перивенулярная гипоксия, обусловленная повышением потребности печени в кислороде без сопутствующего повышения печеночного кровотока. В легких случаях при гистологическом исследовании печени отмечаются неспецифические изменения, которые, по данным световой микроскопии, представляют собой невыраженные лобулярные воспалительные инфильтраты, состоящие из полиморфных нейтрофилов, эозинофилов и лимфоцитов, а также изменения ядер и гиперплазия клеток Купфера. У некоторых пациентов с тиреотоксикозом развивается прогрессирующее поражение печени, которое гистологически представляет собой цеитризональный некроз и перивенулярный фиброз в участках наиболее выраженной гипоксии. Клинически такого типа патология обычно представляет собой самоограничивающийся гепатит; однако было описано также и несколько случаев молниеносной печеночной недостаточности.

Холестатические нарушения

У 64% пациентов с тиреотоксикозом отмечается повышение уровня щелочной фосфатазы. Однако этот признак не является специфическим для болезней печени, он может быть обусловлен патологией печени и/или костной патологией. Поэтому важно обращать внимание на повышение уровней g-глутамилтранспептидазы (17%) и билирубина (5%), указывающее на холестаз. У пациентов с холестатической патологией гистологические признаки аналогичны таковым у пациентов с неспецифическими изменениями, сопровождающими гепатит. Однако дополнительно к этому отмечается и центрилобулярный внутрипеченочный холестаз. Желтуха встречается редко, но при ее наличии необходимо исключить осложнения тиреотоксикоза (сердечную недостаточность/сепсис) или первичную патологию печени.

Сложно оценить, какие характеристики, наблюдаемые при связанных с тиреотоксикозом заболеваниях печени, обусловлены собственно тиреоидным статусом, и какие сопровождают осложнения, например, сердечную недостаточность, нарушения питания и сепсис. Можно предполагать, что описываемый в ранних сообщениях спектр патологических изменений, начиная от локального некроза и до жирового перерождения печени с развитием цирроза, мог быть связан с нелеченным гипертиреозом. Современные методы терапии сделали хронические заболевания печени очень редким осложнением гипертиреоза. В преобладающем большинстве случаев печеночные аномалии, ассоциирующиеся с гипертиреозом, обратимы после их раннего распознавания и лечения.

Вместе с тем, к развитию печеночных осложнений может привести и сама по себе терапия. Так, повышенные уровни ACT и АЛТ отмечаются примерно у 30% пациентов, получающих лечение пропилтиоурацилом. При этом повышение уровня ACT является дозозависимым, так что уровни ACT и АЛТ могут быть наиболее высокими в первые несколько недель лечения, а затем, при снижении дозы препарата, будут быстро снижаться. У большинства пациентов показатели аминотрансфераз сыворотки после отмены лечения возвращаются к норме. В редких случаях развивается персисти-рующий гепатит с клиническими, биохимическими (повышение уровней билирубина, ACT и АЛТ) и гистологическими признаками гепатоцеллюлярно-го некроза. Чаще всего это является идиосинкразической реакцией, которая может развиться в любое время, но обычно отмечается в первые 2-3 месяца лечения примерно в 1% случаев, обычно — у женщин в возрасте младше 30 лет. Эта аллергическая реакция обычно исчезает лишь через длительное время. У небольшого числа пациентов развивается молниеносная печеночная недостаточность, которая может потребовать трансплантации печени.

При терапии карбимазолом и метимазолом аномалии функции печени встречаются реже. Прием этих препаратов может индуцировать холестаз как идиосинкразическую реакцию. При этом преимущественным нарушением является повышение уровней билирубина, щелочной фосфатазы и g-глутамилтранспептидазы. Эти признаки печеночной дисфункции обычно отмечаются в первые 2-3 недели после начала терапии, но могут также сохраняться и в течение нескольких месяцев после прекращения приема препарата. При биопсии печени наиболее характерны признаки внутрипеченочного холестаза.

Патология печени может развиться и через несколько месяцев после начала терапии антитиреоидными препаратами. И хотя прогнозировать развитие патологии у конкретного пациента сложно, можно рекомендовать проведение функциональных проб на функции печени всем больным в первые 3 месяца после начала терапии.

Другие взаимодействия щитовидной железы и печени

Физиологические

Печень является основным органом, осуществляющим метаболизм холестерина и триглицеридов, и большую роль в печеночном гомеостазе липидов играют тиреоидные гормоны. Так, тиреоидные гормоны повышают экспрессию рецепторов ЛПНП на гепатоцитах и усиливают активность липидоснижающих печеночных ферментов, что приводит к снижению уровня ЛПНП. Тиреоидные гормоны также усиливают экспрессию аполипопротеина А1, основного компонента ЛПВП. Указанные эффекты тиреоидных гормонов могли бы быть благоприятными в плане задержки развития атеросклероза, если бы они не сопровождались также и отрицательными эффектами на сердце, например, предсердными аритмиями. Была предложена серия 3,5-дийодо-3-арил-замещенных тиронинов, обладающих в опытах на крысах мощным холестерин-снижающим действием и не вызывающих сопутствующей тахикардии. Следующим шагом было создание новых тирониновых производных (димети-лизопропилбензилфеноксиуксусной кислоты; GC-1), которые снижали уровень холестерина у крыс, не вызывая при этом тахикардии, за счет селективной активации изоформы тиреоидных рецепторов, TRb. Причиной такой избирательности может быть преимущественная локализация изоформы TRb в печени, а изоформы TRa — в сердечно-сосудистой системе.

Патологические

Существует ряд патогенетических процессов, которые оказывают одновременное действие и на щитовидную железу, и на печень. Как уже обсуждалось, к ним относятся мультисистемные аутоиммунные нарушения.

Более редкую форму генерализованной патологии, которая может затронуть и щитовидную железу и печень, представляет собой их инфильтрация при малигнизации, амилоидозе и вторичном гемохроматозе. Наиболее частой формой инфильтрирующих злокачественных заболеваний является неходжкинская лимфома, которая обычно проявляется преимущественно в виде зоба (с лимфаденопатией или без нее), желтухи и паранеопластической патологии. В некоторых случаях проявлением лимфомы могут быть и другие варианты нарушения функции печени (например, коагулопатии) в сочетании с гипотиреозом.

Наиболее частой причиной отложения как щитовидная железа связана с печенью в печени и щитовидной железе амилоида (сывороточного белка амилоида А) является вторичный амилоидоз, связанный с системными воспалительными заболеваниями (например, с болезнью Крона, туберкулезом, семейной средиземноморской лихорадкой). Усиленное лечение воспалительного заболевания с поддержанием концентрации амилоида А в сыворотке ниже референсного уровня (<10 мг/л) приводит к снижению смертности на 50% за 10-летний период. Редкой причиной множественных эндокринных заболеваний (включая гипотиреоз) в сочетании с циррозом может быть вторичный гемохроматоз. При этом гипоксия и анемия потенцируют токсичность отложений железа в щитовидной железе и заболевание становится трудноизлечимым.

К группе препаратов, которые оказывают действие как на печень (фиброз), так и на щитовидную железу (гипо/гипертиреоз) относится амиодарон, причем нежелательные эффекты препарата сохраняются даже после его отмены. К другим препаратам, оказывающим влияние на два органа одновременно, относятся противомалярийные и проти-воэпилептические препараты. И наконец, с токсичностью, затрагивающей и щитовидную железу, и печень, связана радикальная радиотерапия (в том числе, с применением 131I MIBG) и химиотерапия злокачественных заболеваний.

В экспериментах на животных с использованием ТЗ в качестве фактора роста печени было показано его митогенное действие на печень (индукция пролиферации гепатоцитов и увеличение массы печени при введении ТЗ в больших дозах в отсутствие патологии печени). Целью дальнейших исследований может послужить изучение терапевтической применимости этих эффектов. Великобритания, Dep. of Medicine, Royal Free Campus, Royal Free and Univ. College Med. Sch., London. Библ. 96.

Реферат подготовлен Черновой Т.О.

 

© «Клиническая эндокринология». 2003, №12

 


Закрыть ... [X]

Между заболеваниями печени и патологией щитовидной железы Сопротивление обмотки шагового двигателя

Как щитовидная железа связана с печенью Взаимосвязь между поражениями щитовидной железы и печени
Как щитовидная железа связана с печенью Щитовидная железа при гепатите С: взаимосвязь, как влияет
Как щитовидная железа связана с печенью Во всем виновата печень!
Как щитовидная железа связана с печенью Арка своими руками: из гипсокартона, дерева - как сделать, фото
Как щитовидная железа связана с печенью Бесплатное наращивание ногтей, модели, бесплатно
Как щитовидная железа связана с печенью Виды узоров резинка Плотная вязка